任徽州推官10年，后任江東提刑使，國子正太學博士，著作郎兼國史館實錄院編修官。紹熙五年（1194），宗室趙汝愚與外戚韓侂胄相互傾軋，王投靠主和派右丞相趙汝愚，次年趙罷相，韓發動“開禧北伐”，王居安上疏阻止。北伐失敗，又上誅韓之疏，參與主降派史彌遠等，勾結楊后，殺害韓及主戰派，升為工部侍郎，又為因反韓被謫的呂祖儉、呂祖泰明冤。

嘉定二年（1209），王居安進諫史彌遠專權，被御史中丞雷孝友彈劾越職而罷官，次年復職。后任太平知州，提點浙西刑獄，隆興知府。時農民起義不絕，王居安認為：“賊勝則民皆為賊，官軍勝則賊皆為民。”主張利用起義軍矛盾，“兩虎斗於穴，吾可成卞莊之功。”嘉定四年，因直言觸上，罷官閑居11年。嘉定十五年，復官工部侍郎。不久，以集英殿修撰提舉玉隆宮，以寶謨閣待制知溫州府。理宗年間，歷任福州知府，龍圖閣直學士等職。紹定十二年（1228），福建寧化鹽民起義，左翼將軍鄧起兵敗，王居安受命招撫成功。《宋史》評曰：“居安以書生於兵事，不學而能。”卒后贈少保。著有《方巖集》。