永樂十年（1412年），陳鎰考中進(jìn)士，后被授予御史，再升任湖廣副使，歷任山東、浙江副使，都很有名聲。

明英宗即位后三個(gè)月，陳鎰被升為右副都御史，與都督同知鄭銘鎮(zhèn)守陜西。北方饑民多到處流移就食。陳鎰從大名府出來見到他們，便上疏報(bào)告了這一情況，英宗下詔免除當(dāng)?shù)刭x稅徭役。

正統(tǒng)元年（1436年），陳鎰奏稱陜西因?yàn)橛帽傩湛嘤诠┙o，國家還派征物料，請求全部停免。詔令說可以。

正統(tǒng)二年（1437年）五月，陳鎰以有勞績受到英宗下敕書褒獎(jiǎng)，并命他巡視延綏、寧夏邊防。所到之處他都上奏軍民之事，多有興廢。他所轄的六府鬧饑荒，他請求發(fā)倉米賑濟(jì)。英宗聽從輔臣的請求，整治救荒之政。陳鎰?wù)埌丫然闹毡槭┬杏诟鱾€(gè)邊區(qū)，因此塞上都有糧餉儲蓄。

正統(tǒng)六年（1441年）春，因陳鎰長年辛勞在外，英宗命王翱隔年去代替他。

正統(tǒng)七年（1442年），王翱調(diào)到遼東，陳鎰便又出去鎮(zhèn)守。當(dāng)年任滿應(yīng)當(dāng)更代，因?yàn)殛兾魅苏埱罅粝滤t令仍讓他留任。當(dāng)時(shí)倉庫儲備充溢，有軍衛(wèi)的地方足以支用十年，沒有軍衛(wèi)的地方則可以支用一百年。陳鎰因如果糧食陳腐了棄掉可惜，便請每年春夏之時(shí)，撥給官軍做月餉，不再折成錢鈔。英宗聽從了。

正統(tǒng)九年（1444年）春，他升為右都御史，仍鎮(zhèn)守陜西。陜西饑荒，陳鎰?wù)垳p免賦稅十分之四，其他的米布兼收。當(dāng)時(shí)瓦剌部的也先逐漸強(qiáng)盛起來，派人授予罕東等衛(wèi)的都督喃哥等人為平章，還設(shè)置了甘肅行省之名。陳鎰上報(bào)朝廷，請嚴(yán)加戒備。后來，朝廷命他與靖遠(yuǎn)的王驥巡視甘肅、寧夏、延綏邊防事務(wù)，授權(quán)他們相機(jī)處理。因?yàn)闉?zāi)異頻繁，他提出安撫軍民二十四條建議上奏，多被討論通過實(shí)行。

陳鎰曾擔(dān)心襄陽、漢中一帶流民嘯聚作亂，請命令河南、湖廣、陜西三司官員親自到地區(qū)撫恤百姓。此建議得圣旨允許實(shí)行，而當(dāng)事者卻不以為意。王文也繼之極力說有關(guān)官員怠慢疏忽，恐怕會留有后患。到成化時(shí)期，果然有項(xiàng)忠一場戰(zhàn)事，人們更加懷念陳鎰的話。

明英宗被俘時(shí)，郕王朱祁鈺監(jiān)國，陳鎰聯(lián)合其他大臣在朝廷上彈劾王振。于是王振的侄兒王山被誅殺。也先將要入侵，因于謙的推薦，陳鎰出京安撫畿內(nèi)。事態(tài)平息后，他被召回，升為左都御史。

景泰二年（1451年），陜西饑荒，有一萬余名軍民一致說：“愿得陳公活我！”按察使報(bào)告朝廷，代宗于是又命他出鎮(zhèn)陜西。至此陳鎰共三次鎮(zhèn)守陜西，前后十余年，陜?nèi)撕軔鄞魉慈舾改浮Ｃ看侮愭劵爻ⅲ习傩湛偸菗醯罁碥嚩Ｋ貋頃r(shí)，則歡迎的人群數(shù)百里不絕。他之得軍民之心，前后鎮(zhèn)守陜西的無人可及。

景泰三年（1452年），陳鎰被召回，加封為太子太保，與王文一起掌都察院。王文很威嚴(yán)，御史們敬之如神靈。陳鎰性格寬恕，對風(fēng)憲工作貢獻(xiàn)不大，聲望稍損于在陜西之時(shí)。

景泰四年（1453年）秋，陳鎰因病退休。

景泰七年（1456年）三月，陳鎰去世，追贈太保，謚號僖敏。代宗命有司代為致祭，并為其營造墳?zāi)埂?/p>