顏師古是名儒顏之推的孫子、顏思魯?shù)膬鹤?。少傳家業(yè)，遵循祖訓(xùn)，博覽群書，學(xué)問通博，擅長(zhǎng)于文字訓(xùn)詁、聲韻、校勘之學(xué)；他還是研究《漢書》的專家，對(duì)兩漢以來(lái)的經(jīng)學(xué)史也十分熟悉。

隋文帝仁壽年間，由尚書左丞李綱舉薦，任安養(yǎng)縣（今湖北襄樊）尉。尚書左仆射楊素見其年少，問他：“安養(yǎng)劇縣，子何以治之？”顏師古回答：“割雞焉用牛刀。”楊素驚其夸口。后來(lái)果然以政績(jī)突出聞名。后因坐事免職居長(zhǎng)安，十年不得官，家貧，以教授為業(yè)。

隋大業(yè)十三年（公元617年），太原留守李淵起兵入關(guān)，顏師古從父至同州朝邑長(zhǎng)春宮謁見，被授予朝散大夫之職。

唐武德元年（公元618年），李淵稱帝建立唐王朝，拜顏師古為敦煌公府文學(xué)，轉(zhuǎn)起居舍人，再遷中書舍人，掌機(jī)密，專典皇帝詔敕。軍國(guó)政務(wù)等重大詔令皆出于顏師古之手，其文才當(dāng)時(shí)未有敢于與其相比者。顏師古勤于政事，又擅長(zhǎng)文辭，其所擬制誥冊(cè)奏之工整美好，名冠當(dāng)時(shí)。

唐武德九年（公元626年），秦王李世民即皇帝位，顏師古被擢為中書侍郎，封瑯琊縣男。后坐事兩次被貶。顏師古聰敏好學(xué)，精于訓(xùn)詁。

唐貞觀七年（公元633年），顏師古被任命為秘書少監(jiān)，專管校定古書的工作，每遇疑惑不解的奇文難字，他都能一一辨析，并說(shuō)明其本源。貞觀十一年（公元637年），顏師古奉詔與博士撰寫成《五禮》，進(jìn)爵為子。后又奉太子承乾之命注《漢書》。貞觀十五年（公元641年）書成，進(jìn)秘書監(jiān)，以文學(xué)入選崇賢、弘文兩館學(xué)士。《漢書注》是顏師古晚年力作，在審定音讀、詮釋字義方面用功最多，成績(jī)最大，解釋詳明，深為學(xué)者所重。當(dāng)時(shí)即有“杜征南（杜預(yù)）、顏秘書（顏師古）為左丘明、班孟堅(jiān)忠臣”之稱譽(yù)。

貞觀十九年（公元645年），顏師古隨從太宗征遼東，途中病故，終年65歲，謚曰“戴”。墓地位于今山東省蘭陵縣蘆柞鎮(zhèn)前蘆柞村東南。